編者按 我國科學(xué)家在破解大腦奧秘的征程上邁出了新步伐。近日，由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心等30多家科研機構(gòu)共同完成的10項腦圖譜研究成果，以專題論文集形式發(fā)表于《細胞》等國際期刊。怎樣繪制高精度“大腦地圖”？大腦中信息如何傳輸？腦疾病精準診療的新突破口在哪兒？本報推出特別策劃，解讀研究亮點，以饗讀者。

 盧力媛 科技日報記者王春

繪制精細人腦圖譜一直是科學(xué)界的終極目標之一。然而，哺乳動物大腦的復(fù)雜性超乎想象，人腦就像浩瀚的宇宙，包含近1000億個神經(jīng)元和超過100萬億個神經(jīng)聯(lián)接。人腦高度的多樣性、動態(tài)演化特性和物種差異，是科學(xué)與醫(yī)學(xué)界最大的謎團與挑戰(zhàn)之一。

為探索“大腦宇宙”奧秘，我國科學(xué)家提出了“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃，將繪制非人靈長類動物和人腦全腦有細胞分辨度的介觀圖譜作為主要目標。中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱“腦智卓越中心”）副主任孫衍剛告訴科技日報記者：“為達成這一目標，我們建立了有組織的研究團隊，開展‘大兵團’作戰(zhàn)。”

7月10日，中國腦圖譜研究團隊亮出戰(zhàn)績：由腦智卓越中心等國內(nèi)外30多家科研機構(gòu)組成的超300人團隊共同完成的10項腦圖譜研究成果，以腦圖譜專題論文集形式發(fā)表于《細胞》《神經(jīng)元》等國際期刊。系列成果深入解析了大腦細胞類型多樣性、聯(lián)接規(guī)律、發(fā)育進化規(guī)律及腦疾病分子機制，實現(xiàn)了從嚙齒類到靈長類單細胞分辨率的介觀圖譜繪制的跨越，進一步鞏固了我國在介觀腦圖譜領(lǐng)域的國際影響力。

挑戰(zhàn)：打開人體最后一個“黑匣子”

大腦是人類身體上最后一個“黑匣子”，科學(xué)家們通過繪制高精度的“大腦地圖”——腦圖譜，能夠精確定位神經(jīng)細胞、解析神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接規(guī)律，從而為理解腦功能機制、攻克腦疾病及研究類腦智能提供重要支撐。

“腦圖譜研究內(nèi)容包括鑒定各種細胞類型、繪制各類細胞如何在腦內(nèi)分布，以及細胞之間神經(jīng)聯(lián)接網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，這是腦科學(xué)領(lǐng)域重要的前沿問題。”腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任、中國科學(xué)院院士蒲慕明介紹。

中國腦圖譜研究團隊運用華大生命科學(xué)研究院自主研發(fā)的單細胞測序平臺，首次繪制龜、斑胸草雀、鴿、小鼠、獼猴五大羊膜動物130萬個腦細胞的高精度演化圖譜。這項跨越3.2億年腦進化史的研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵基因的演化，而這些基因造成了不同物種腦細胞類型的差異。

此外，中國腦圖譜研究團隊在世界上首次繪制了可能與意識相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)——屏狀核的全腦介觀聯(lián)接圖譜?！捌翣詈耸侨祟惔竽X深處一個薄如紙片的神秘結(jié)構(gòu)，圖譜結(jié)果支持了諾貝爾獎得主弗朗西斯·克里克的猜想：屏狀核可能是意識產(chǎn)生的關(guān)鍵核團，它像大腦的‘總指揮’，聯(lián)接幾乎所有腦區(qū)?！痹摮晒撐淖髡摺⒛X智卓越中心研究員沈志明介紹。

腦疾病的精準診療一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。阿爾茨海默癥（AD）的早期診斷及鑒別診斷如何做到更加精準？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院教授章京和中國科學(xué)院院士、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授段樹民團隊在全球首次成功繪制了正常人及AD患者海馬體的單細胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，填補該領(lǐng)域的研究空白。有了這張“大腦地圖”，科學(xué)界對AD相關(guān)分子機制的研究就可以按圖索驥了。

記者注意到，本次發(fā)布的成果還包括靈長類動物大腦神經(jīng)細胞特異性標記、調(diào)控和觀察工具集等腦圖譜研究的關(guān)鍵技術(shù)。基于這些靶向分子遺傳工具，科學(xué)家們可以在靈長類動物模型中通過腺相關(guān)病毒（AAV）載體將功能蛋白精準遞送到特定細胞中，有望實現(xiàn)對腦疾病的精準靶向治療，這個過程就像修理“大腦工廠”壞掉的某個零件?！办`長類細胞特異性靶向工具的開發(fā)不僅為我們理解大腦的奧秘提供了強大工具，也為腦疾病的治療、類腦智能的發(fā)展帶來了新的突破口。”腦智卓越中心研究員劉真說。

據(jù)介紹，圍繞腦圖譜這一核心領(lǐng)域，中國腦圖譜研究團隊建立起“環(huán)路解析—進化解密—疾病解碼”研究體系。在孫衍剛看來，這是與以往單點突破成果最大的不同，有望推動腦圖譜研究實現(xiàn)從“結(jié)構(gòu)到功能”質(zhì)的跨越，為深入解密大腦提供全新視角與關(guān)鍵手段。

突破：實現(xiàn)從嚙齒類到靈長類研究的跨越

此次發(fā)布的10項成果，覆蓋了爬行類、鳥類、嚙齒類、非人靈長類和人類等關(guān)鍵物種，整合了這些關(guān)鍵物種的轉(zhuǎn)錄組、聯(lián)接組等多模態(tài)數(shù)據(jù)，進一步擴充了國際腦圖譜在跨物種比較和時空動態(tài)解析方面的內(nèi)涵。

“我認為最大的進步是我們將聯(lián)接圖譜研究從小鼠推向非人靈長類，即獼猴研究階段?！睂O衍剛說，本次集中發(fā)布的10項成果中有兩篇重要文章描述靈長類動物大腦結(jié)構(gòu)。非人靈長類動物的大腦與人類大腦的結(jié)構(gòu)最接近，在研究人腦之前，以非人靈長類動物為模型研究其腦圖譜意義重大。

獼猴前額葉皮層單細胞分辨率全腦聯(lián)接圖譜的全球首次繪制，是實現(xiàn)這一重大跨越的成果之一。

該成果論文共同第一作者、腦智卓越中心嚴軍研究組副研究員茍凌峰介紹，前額葉作為大腦的“司令部”，掌管著記憶、行為控制等高級認知功能。“此前，我們組已經(jīng)在國際上首先完成了嚙齒類動物大規(guī)模前額葉皮層的全腦聯(lián)接圖譜，但要理解‘人何以為人’‘我們?yōu)槭裁从幸庾R’等問題，研究就需要實現(xiàn)從比較低等的小鼠到高等的靈長類的跨越?！?/p>

為了繪制獼猴前額葉的聯(lián)接圖譜，研究團隊在獼猴的前額葉里，重構(gòu)了2000多個單神經(jīng)元的全腦投射，發(fā)現(xiàn)了一系列非常重要、有趣的成果?！矮J猴前額葉皮層的神經(jīng)聯(lián)接模式比小鼠的精簡高效多了?！逼埩璺逍蜗蟮乇扔鞯?，靈長類的大腦，像人員多但分工明確的大公司；而小鼠大腦，像人員少需員工身兼多職的小公司。這顛覆了“物種越高等，神經(jīng)元越復(fù)雜”的傳統(tǒng)認知。

獼猴前額葉皮層神經(jīng)元全腦投射圖譜的成功繪制，讓人們得以看清大腦中信息傳輸?shù)摹熬芫€路圖”。美國麻省理工學(xué)院麥戈文腦科學(xué)研究所所長羅伯特·戴西蒙評價，“這一靈長類動物前額葉皮層及其聯(lián)接的新‘線路圖’，對于推動我們對健康和疾病狀態(tài)下認知功能的理解極為必要?！?/p>

合作：共繪高質(zhì)量大腦“世界地圖”

《科學(xué)》雜志在創(chuàng)刊125周年時提出了125個重大科學(xué)問題，其中，有18個屬于腦科學(xué)領(lǐng)域。近年來，歐美國家紛紛推出以腦圖譜研究為核心內(nèi)容的腦科學(xué)計劃，我國科學(xué)家也正在推進“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃。按照這一計劃，我國力爭在2025年完成小鼠、2035年完成獼猴的全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜繪制。

如果把人腦的每個區(qū)域比作一個地區(qū)，那么繪制人腦圖譜就相當(dāng)于繪制一張大腦“世界地圖”。在孫衍剛看來，此次成果的集中發(fā)布是繪制這張大腦“世界地圖”的起點。

要繪制一張真正高質(zhì)量的“大腦地圖”，是一項非常重大的科學(xué)工程。孫衍剛說，靈長類腦圖譜研究具有工程浩大、周期長、數(shù)據(jù)量驚人等特點，要持續(xù)深化全球科技合作，共同向破解靈長類介觀腦圖譜的更高目標發(fā)起沖擊。

在此次發(fā)布的成果中，獼猴屏狀核的單細胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜匯集國內(nèi)外8個研究機構(gòu)的92位科研人員，整合法國國家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究院干細胞與腦研究所、華大生命科學(xué)研究院、騰訊生命科學(xué)實驗室等的核心資源?！霸谄翣詈寺?lián)接組研究中，法方提供了獼猴部分腦區(qū)的重要聯(lián)接組數(shù)據(jù)?！鄙蛑久髡f。

據(jù)了解，腦智卓越中心等國內(nèi)機構(gòu)正牽頭，與全球頂尖科研機構(gòu)及科學(xué)家開展深度合作，共同籌建“國際靈長類介觀腦圖譜聯(lián)盟”。中國科學(xué)家也將聯(lián)合全球腦圖譜領(lǐng)域科學(xué)家，持續(xù)推進“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃，同時建立全球開放共享的腦圖譜數(shù)據(jù)庫。孫衍剛說，研究團隊已發(fā)布了首個獼猴單細胞精度腦投射圖譜數(shù)據(jù)庫，為全球共享腦圖譜研究數(shù)據(jù)建立了一個平臺，也為靈長類動物與人類腦功能的研究提供了基礎(chǔ)。

人類大腦的神秘面紗，正在被徐徐揭開。